Hepatology:復旦大學袁正宏團隊發現高效抗乙肝病毒的新α干擾素亞型並揭示抗病毒應答相關肝內基

 
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Hepatology:復旦大學袁正宏團隊發現高效抗乙肝病毒的新α干擾素亞型並揭示抗病毒應答相關肝內基因激活譜式

由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)感染所致慢性乙肝遷延不愈及其相關肝臟疾病嚴重危害國民健康,尤其我國超八成原發性肝癌與乙肝有關。干擾素(Interferon, IFN)是一類有重要生物學功能的多基因家族細胞因子,在機體抗病毒免疫中具有核心作用。自上世紀八十年代以來,重組人干擾素α2a、α2b和相關聚乙二醇修飾體被先後研發和應用於慢性乙肝的治療,具有療程有限、病毒抗原清除率高和遠期不良事件風險低等優勢,然而總體應答率僅約三成。如何提高干擾素應答水平和乙肝治癒率一直是領域內研究重點和難點。

復旦大學基礎醫學院病原生物學系、教育部/衛健委醫學分子病毒學重點實驗室袁正宏研究員團隊經多年研究,在先前發現肝細胞自身干擾素應答水平與IFN-α抗HBV效果密切相關的基礎上,揭示了一種可有效改善干擾素低應答和抗病毒效果高於IFN-α2的人IFN-α亞型,其能夠誘導肝內I型和II型IFN通路的協同激活從而高效抑制HBV。相關研究成果近日以「Functional Comparison of IFN-α Subtypes Reveals Potent HBV Suppression by a Concerted Action of IFN-α and -γ Signaling」為題,在線發表於肝病學領域國際學術期刊《Hepatology》。

肝內IFN-α和IFN-γ樣通路協同活化是IFN應答和HBV被控制乃至清除的一種特徵性基因表達譜式,並且可經IFN-α14亞型有效激活。

根據所結合IFN受體的不同,IFNs一般被分為I(IFN-α/-β等)、II(IFN-γ)和III(IFN-λ)型,其中IFN-α進一步包括13種亞型,研究較多和廣泛用於臨床的是較早發現的IFN-α2a/b亞型。對於為何有如此多的IFN基因並存於人基因組一直不清楚,先前有研究提示不同IFN亞型的誘生表達及抗病毒效果各異,而某些亞型在進化上可能具有更重要的意義。袁正宏團隊結合各種HBV感染模型,通過比較13種人IFN-α亞型,從中鑒定到IFN-α14可高效抑制HBV複製和乙肝表面抗原(HBsAg)與e抗原(HBeAg)的表達,對HBV慢性感染難治癒的「元兇」cccDNA具有顯著沉默作用,其抗病毒半數有效抑制濃度(IC50)比IFN-α2低約100倍。

對干擾素信號轉導通路和干擾素刺激基因(ISGs)的分析表明IFN-α14相較IFN-α2可更有效地激活I型IFN通路及克服病毒拮抗。此外,IFN-α14被進一步發現可激活原有認知中經由IFN-γ活化的II型IFN通路,而此種I型和II型IFN通路的協同激活可促使不同作用機制的抗病毒分子更廣泛、大量的表達,其中鳥苷酸結合蛋白家族成員GBP5被鑒定為一種新的可抑制HBsAg表達的宿主抗HBV因子。鑒於所有I型IFN都經由IFNAR1和IFNAR2組成的I型干擾素受體激活下游信號通路和發揮抗病毒效果,進一步研究發現IFN-α與IFNAR1亞基的親和力與干擾素抗HBV效果密切相關;而將IFN-α2/-α14與IFNAR1/2結合關鍵位點的差異氨基酸序列互換後發現IFN-α2突變體具有類似IFN-α14的抗HBV效果。

進一步採用HBV感染的人肝嵌合鼠模型,在模擬人體環境中證實IFN-α14的顯著抗HBV效應,且未伴隨明顯不良反應。結合已有的乙肝病人隊列數據,發現肝內IFN-α和-γ樣通路協同激活是IFN應答和HBV被控制乃至清除的一種特徵性基因表達譜式。

上述研究發現從分子層面加深了對IFN應答機理的認識並提出了優化提升IFN抗病毒效應的新策略,為實現乙肝治癒提供了全新理論及技術基礎;此外,拓展了對不同IFN亞型進化意義及生物學功能的認知,為研發廣譜抗病毒干擾素製劑提供了新視角和科學依據。

相關研究由國家傳染病防治科技重大專項、國家自然科學基金、中德跨區域重大合作項目和中國醫學科學院乙肝病毒慢性感染治癒研究創新單元等資助,得到了新加坡分子與細胞生物學研究所(IMCB)人源化小鼠實驗室陳清烽研究員以及德國杜伊斯堡埃森大學病毒所、復旦大學附屬上海市公共衛生臨床中心和附屬華山醫院等多方面合作者的支持。

復旦大學基礎醫學院陳捷亮副教授、李亞明博士及IMCB Fritz Lai博士為論文共同第一作者,陳捷亮、陳清烽和袁正宏為論文共同通訊作者。相關成果已申請多項國內外發明專利。




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